NSCLC_meth_gender

DNA Methylierung im Lungenkrebs und ihre geschlechtsspezifische Auswirkung auf die Effizienz epigenetischer Therapien

Beteiligte Organisationen

IMC FH Krems GmbH (Projektkoordination), Pathologielabor Dr. Obrist & Dr. Brunhuber OG

Laufzeit

September 2015 – Juli 2019

Projektleiterin

DIin (FH) Rita Spilka, PhD

Ziel des Projekts

Ziel dieser Studie ist es, an humanen NSCLC Archiv-Proben den EGFR Expressions- und Mutationsstatus sowie Mutationen im KRAS-Gen und den Methylierungsstatus einer Reihe potentieller neuer epigenetischer Markergene (wie p16, RASSF1, TERT, WT1, hMLH1, Ecadherin) zu analysieren und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzuzeigen. In diesem Zusammenhang werden neue und kostengünstige Methoden zur Detektion von DANN Methylierungsmustern entwickelt und auf ihre Anwendbarkeit in der molekularen Diagnostik validiert. Die neuen Marker und Technologien sollen helfen, die epigenetische Diagnostik voranzutreiben und in die personalisierte Medizin zu integrieren.

Fragestellungen

Ist der Methylierungsstatus in NSCLC PatientInnen ein weiterer geschlechtsspezifischer Unterschied?
Ist das Methylierungsmuster potentieller Tumormarker abhängig vom PatientInnengeschlecht und kann dieses Methylierungsmuster zur Prediktion einer Thereapieeffizienz herangezogen werden?

Hintergrund des Projekts

Lungenkrebs ist in Österreich die zweithäufigste Krebserkrankung bei Männern und die dritthäufigste bei Frauen. 80% der Fälle werden dem nichtkleinzelligen Lungen- oder Bronchialkarzinom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) zugeordnet. Die Sterberate der in Österreich an Lungenkrebs erkrankten Frauen stieg im letzten Jahrzehnt um fast 30%, wohingegen die Sterberate bei Männern im selben Zeitraum um knapp 20% sank. Eine unterschiedliche genetische Veranlagung, hormonelle Einflüsse, aber auch unterschiedliches Ansprechen auf neue Tyrosinkinaseinhibitoren könnten diesen gegenläufigen Trend erklären. Rauchen ist die Hauptursache für die Entstehung eines Lungenkarzinoms. Bei gleichem Rauchverhalten ist das Risiko einer Frau, ein Lungenkarzinom zu entwickeln, allerdings dreimal höher als für einen Mann, da der zelluläre Schädigungsprozess vom höheren Östrogenlevel beschleunigt wird. Auch treten bei Frauen häufiger Mutationen im Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (Epithelial Growth Factor Receptor, EGFR), Kirsten-Ratten Sarkom (KRAS) Onkogen sowie im Tumorsuppressorgen p53 auf. Im letzten Jahrzehnt etablierten sich Tyrosinkinaseinhibitoren (Erlotinib, Gefitinib) als die ersten Instrumente einer personalisierten Tumortherapie des NSCLC, welche durch Inaktivierung der EGFR-Moleküle an der Zelloberfläche den Signalweg und somit die Proliferation der Tumorzellen hemmen. Das Ansprechen auf die Therapie ist maßgeblich vom Mutationsstatus des EGFR-Gens abhängig, mit einer signifikant besseren Effizienz in mutationstragenden PatientInnen. Die nächste Generation der Tumortherapeutika fokussiert zusätzlich auf epigenetische Veränderungen in den Tumor- und Stromazellen. Da hier vorallem Änderungen im DNA Methylierungsmuster eine Rolle spielen, bei welchen genderspezifische Unterschiede schon länger bekannt sind, ist ein geschlechtsabhängiges Ansprechverhalten auf die neuen epigenetischen Therapien zu vermuten.

Geschlechter-/Gender-Konzeption

Gender wird als biologisches Geschlecht verstanden. Es werden geschlechtsspezifische Unterschiede im Rahmen epigenetischer Therapien untersucht.